Ερπητοΐωση των ιπποειδών
Αιτιολογία
Ο ερπητοϊός του ίππου-1 (EHV-1) είναι ένας αλφαερπητοϊός, ο οποίος μολύνει τα ιπποειδή, προκαλεί αναπνευστική και νευρολογική νόσο και αποβολή στις έγκυες φοράδες.
Πολλαπλασιασμός του ιού
Ο τόπος αρχικής ιικής αντιτύπωσης είναι το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα, όπου ακολουθώντας την μόλυνση του ρινικού επιθηλίου ο ιός γίνεται ενδοκυτταρικός και διασπείρεται ταχέως, μολύνοντας ένα μεγάλο εύρος κυτταρικών τύπων, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων, των λεμφοκυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων.
Ο ιός και τα αντιγόνα του ανιχνεύονται στα βρογχικά λεμφογάγγλια και στα λεμφογάγγλια του αναπνευστικού συστήματος 12 ώρες μετά την πειραματική μόλυνση με το λοιμογόνο στέλεχος της EHV-1, υποδεικνύοντας στενή σχέση μεταξύ ιού και ανοσολογικού συστήματος στην οξεία φάση της ασθένειας. Σε λανθάνουσα κατάσταση ο ιός εγκαθίσταται σε γάγγλια του προσώπου και στα λεμφοκύτταρα.
Συμπτώματα
O EHV-1 και EHV-4 σχετίζονται άμεσα μεταξύ τους, αλλά αποτελούν αντιγονικά και γενετικά διακριτούς υποτύπους του EHV προκαλώντας οξεία αναπνευστική ασθένεια, αποβολές σε όψιμη περίοδο εγκυμοσύνης και νευρολογική νόσο στον ίππειο πληθυσμό σε ολόκληρο τον κόσμο. Ενώ ο EHV-4 σχετίζεται πρωταρχικά με αναπνευστική νόσο στα νεαρά άλογα, ο EHV-1 προκαλεί τις πιο σοβαρές επιπλοκές της μόλυνσης όπως αποβολή, περιγεννητική θνησιμότητα και νευρολογική νόσο.
Η αποβολή μπορεί να συμβεί και νωρίτερα στους 5 μήνες κυοφορίας, αλλά είναι πιο συχνή μεταξύ 8 μηνών και έπειτα, ως ξαφνικό γεγονός. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει συσχετισμό μεταξύ EHV-1 και πλακούντα, ειδικά όσον αφορά στις ατυπικές αποβολές, οπότε το έμβρυο δεν ανιχνεύεται ως μολυσμένο. Η μετάδοση του ιού συμβαίνει με την άμεση επαφή με μολυσμένους ίππους είτε μέσω μολυσμένων αντικείμενων.
Διάγνωση
Η σύνδεση συμπληρώματος για την ανίχνευση αντισωμάτων είναι χρήσιμη μέθοδος, όταν συλλέγονται ζεύγη ορών που διαφέρουν τουλάχιστον 14 ημέρες μεταξύ τους, ως ένδειξη της πρόσφατης EHV-1 μόλυνσης. Όμως, οι επίτοποι που αναγνωρίζουν την σύνδεση συμπληρώματος έχουν διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ EHV-1 και EHV-4.
Ανοσία
Η ανοσία, που προστατεύει από την επαναμόλυση με τον EHV-1, είναι μικρής διάρκειας περίπου μεταξύ 3-6 μηνών. Η ανοσία που ακολουθεί την αποβολή είναι μεγαλύτερης διάρκειας από αυτή που προκαλείται από το αναπνευστικό νόσημα αλλά δεν είναι προβλέψιμη. Ωστόσο, σπάνια μολυσμένες φοράδες αποβάλλουν σε συνεχόμενες κυοφορίες. Ευπαθή πόνυ που μολύνθηκαν επανειλημμένως σε ετήσια διαστήματα με το ίδιο λοιμογόνο στέλεχος EHV-1 ανέπτυξαν σταθερή και μεγάλης διάρκειας (>1χρ) κλινική και ιολογική ανοσία και προστασία έναντι αποβολής. Ο EHV-1 αλληλεπιδρά με το ανοσολογικό σύστημα και είναι πιθανόν η ανοσοπαθογένεση του ιού να είναι σημαντική στην ανάπτυξη και στη διατήρηση της μετά την μόλυνση ανοσίας.
Στο αίμα SPF (specific pathogen free) πουλαριών, τα Β- λεμφοκύτταρα αυξήθηκαν περίπου στις 8 ημέρες μετά την πειραματική μόλυνση, χρονική στιγμή που συνέπιπτε με την εμφάνιση εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ιού. Τα IgG αντισώματα ανιχνεύονται για περισσότερο από 1 χρόνο μετά την μόλυνση και απευθύνονται κυρίως εναντίον των γλυκοπρωτεΐνων B και C. Αντίθετα τα IgM αντισώματα είναι μη ανιχνεύσιμα 3 μήνες μετά την μόλυνση. Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει πως οι γλυκοπρωτεΐνες gB και gC αποτελούν σημαντικά αντιγόνα για την διέγερση της παραγωγής αντισωμάτων ως απάντηση της μόλυνσης από τον EHV-1. Τα Β-λεμφοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα δεν εκφράζουν το ιικό αντιγόνο κατά την διάρκεια της οξείας ιαιμικής φάσης.
Κυτταρική ανοσία
Η μόλυνση των λεμφοκυττάρων από EHV-1 οδηγεί στην ανάπτυξη κυτταροδιάμεσης ιαιμίας και είναι υπεύθυνη για ταχεία διασπορά του ιού και την δευτερογενή αντιτύπωση, συμπεριλαμβανομένου της εγκυμονούσας μήτρας και του νωτιαίου μυελού. Αν και το ιικό DNA μπορεί να ανιχνευτεί σε όλους τους λευκοκυτταρικούς πληθυσμούς, το ιικό αντιγόνο ανιχνεύεται πρωταρχικά στα CD8+ λεμφοκύτταρα, σε μικρότερο ποσοστό στα CD4+ και μόνο σε ποσοστό 20-25% στα μονοκύτταρα. Σύμφωνα με έρευνες έχει αποδειχτεί πως τα ειδικά για τον ιό κυτταροτοξικά Τ κύτταρα κατέχουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της κυτταροδιάμεσης ιαιμίας και πρόσφατα έχει καταδειχτεί πως ταυτόχρονα οι gC και gD είναι ικανές να παρακινούν το MHC τάξης 1 και να περιορίσουν την Τ- κυτταροτοξική απάντηση στα πόνυ.
Κυτταροκίνες
Όσον αφορά την παραγωγή κυτταροκινών που ακολουθούν την μόλυνση της EHV-1, η INFa και/ή INFb έχουν ανιχνευτεί σε ρινικές εκκρίσεις και στον ορό κατά την διάρκεια των πρώτων 10 ημερών μετά την πειραματική EHV-1 μόλυνση. Πρόσφατα, μονοκλωνικό αντίσωμα με διασταυρούμενη αντίδραση με την ίππεια INFγ χρησιμοποιήθηκε για να καταδείξει πως η σύνθεση του τύπου 2 INFγ αυξήθηκε στα CD4+ και CD8+ στο περιφερικό αίμα των Τ-λεμφοκυττάρων που συλλέχτηκε την 10 ημέρα μετά την μόλυνση.
Ιός και ανοσοκαταστολή
Τα λεμφοκύτταρα, τα οποία έχουν εκτεθεί σε ζωντανό EHV-1, είτε in vivo είτε in vito αποτυγχάνουν να πολλαπλασιαστούν ως ανταπόκριση στον ενοφθαλμισμό με ζωντανό ιό. Είναι πιθανόν οπότε ο παράγοντας που συνεισφέρει στην ανοσοκαταστολή να είναι η ιική αντιτύπωση μέσα στα λεμφοκύτταρα, η οποία παρεμβαίνει στην ικανότητα του κυττάρου να μπαίνει στην μίτωση. In vitro μελέτες της σχέσης μεταξύ EHV-1 και των κυττάρων του ξενιστή αποκάλυψαν ότι ο ιός αντιγράφεται πιο αποτελεσματικά σε κύτταρα που βρίσκονται στην S φάση ή/ και στην G2/M φάση του κυτταρικού κύκλου.
Παρουσίαση αντιγόνων
Επιπλέον, ένα κλειδί στην παρουσία των αντιγόνων στο ανοσοποιητικό σύστημα, που ονομάζονται δενδριτικά κύτταρα, μπορούν να μολυνθούν in vitro από τον ιό, καθώς αποδείχθηκε από την έκφραση περιπυρηνικώς της γλυκοπρωτεΐνης B (gB) σε ποσοστιαία αναλογία. Επίσης το ενδογενές σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (MHC) τάξης 1, το οποίο κατέχει σημαντικό ρόλο στην παρουσία των αντιγόνων, υποβαθμίζεται μετά από EHV-1 μόλυνση των κυττάρων in vitro. Ο ιός εισέρχεται ενδοκυτταρικά σε λίγες ώρες από την επαφή με τα κύτταρα του ξενιστή, έτσι αποφεύγει την εξουδετέρωση από τα αντισώματα του ορού. Οι πληθυσμοί των CD8+ λεμφοκυττάρων αυξάνονται στο αίμα και τους πνεύμονες μετά την μόλυνση και σχετίζονται με το σύμπλεγμα της μείζονος ιστοσυμβατότητας τάξης 1, περιορίζοντας την δραστηριότητα των Τ- κυτταροτοξικών κυττάρων.
Εμβολιασμός
Ο αποτελεσματικός έλεγχος της νόσου στηρίζεται σε διαχειριστικά μέσα και στον εμβολιασμό, τα οποία στοχεύουν στην μείωση του κινδύνου εισαγωγής και μετάδοσης του ιού στον ευαίσθητο ίππειο πληθυσμό. Συνεπώς για τον έλεγχο του νοσήματος, πρωταρχικής σημασίας είναι η ταυτοποίηση της ανοσολογικής απάντησης η οποία σχετίζεται με την προστασία έναντι της μόλυνσης κι έπειτα της διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος ως απάντηση στον εμβολιασμό. Αν η προστασία είναι μόνο μερική και ο βλενογόννιος φραγμός είναι προσπελάσιμος, ένας δεύτερος στόχος είναι η διασφάλιση αποτελεσματικής αναμνηστικής ανοσολογικής απάντησης. Το γεγονός αυτό θα επιδράσει στην μείωση του μικροβιακού φορτίου στον ρινοφάρυγγα και την κυτταροδιάμεση ιαιμία με αποτέλεσμα την συντόμευση της φάσης ανάρρωσης. Ιστορικώς, τα εμβόλια για τον EHV συμπεριλαμβάνουν είτε αδρανοποιημένο ολόκληρο ιό ή τα αντιγόνα επιφανείας ή ζωντανό ιό ΕΛΔ. Με σκοπό την μεγιστοποίηση της ανοσολογικής απάντησης έναντι EHV είναι γενικά αποδεκτό ότι τα εμβόλια θα πρέπει να περιλαμβάνουν και τους δυο υποτύπους (EHV-1 και EHV-4). Αποτελέσματα από έρευνες έδειξαν πως τα συμβατικά εμβόλια επιφέρουν μόνο μερική κλινική και ιολογική προστασία από την αναπνευστική νόσο, αλλά δεν αποτρέπουν την κυτταροδιάμεση ιαιμία. Η κυτταροδιάμεση ιαιμία καθιστά δυνατή την εξάπλωση του EHV-1 σε δευτερεύουσες θέσεις ιικής αντιτύπωσης ακόμη και στην παρουσία υψηλών επιπέδων εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του ιού. Πρόσφατα, εμβόλια τα οποία περιέχουν αδρανοποιήμενο τον ιό, οδηγήσαν σε μείωση των επιζωοτικών αποβολών στις έγκυες φοράδες, ωστόσο μεμονωμένα άτομα, πιθανόν υψηλής εμπορικής αξίας, παρέμειναν ευαίσθητα στην μόλυνση. Ελαττωμένης λοιμογόνου δύναμης ιοί που εγχύθηκαν ενδομυϊκά διέγειραν την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων και παρείχαν καλή κλινική και ιολογική προστασία έναντι της πιθανής μόλυνσης και ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην μείωση της κυτταροδιάμεσης ιαιμίας. Οι ζωντανοί ολόκληροι ιοί αυτών των εμβολίων πιθανόν διέγειραν την κυτταρική ανοσία, γεγονός που δικαιολογεί την μείωση της κυτταροδιάμεσης ιαιμίας.
Σύμφωνα με πρόσφατο πείραμα, 2006 εμβόλια με φορείς πλασμίδια που φέρουν ανασυνδιασμένο DNA του canarypox virus και εκφράζουν τις gB, gC και gD γλυκοπρωτεΐνες του EHV-1 ανιχνεύτηκαν για την ικανότητά τους να προστατεύουν τα πόνυ από την αναπνευστική μόλυνση με EHV-1. Οι εμβολιασμοί ήταν διπλοί ενδομυϊκά με μεσοδιάστημα 5εβδ. και 2-3εβδ. έπειτα τα πόνυ μολύνθηκαν ενδοκρινικά με το λοιμογόνο στέλεχος Ab4 . Τα αποτελέσματα επέδειξαν πως ο εμβολιασμός μείωσε αξιοσημείωτα την απέκκριση του ιού τόσο σε ποσότητα όσο και σε διάρκεια, αλλά απέτυχε να προστατεύσει από την κυτταροδιάμεση ιαιμία. Η ανάπτυξη αποτελεσματικών εμβολίων, τα οποία διεγείρουν την χυμική και κυτταρική ανοσία αποτελεί πρόκληση.
